文安县妇科医院电话

导航列表

就医导航

文安孕妈妈,你的胆汁酸正常吗?

点击:来源:文安县妇科医院 编辑日期:2021-03-18 01:30

孕妈妈,你的胆汁酸正常吗?

点击蓝字关注我们哦


妊娠期肝内胆汁淤积症是妊娠中、晚期特有的一种并发症[1],经病原学研究发现,此病具有明显的种族及地域特点,在我国,四川、上海的发病率最高,可达12%[2]。此病危害对象主要是胎儿,是造成围生儿死亡的主要原因之一[3-4]。此外,目前对此病的致病机制及原因尚未明确,且胎儿死亡风险与病情严重程度无关,临床难以对死亡风险进行预测[5]。以下对妊娠期肝内胆汁淤积症的临床表现、诊断方法及治疗方法进行综述。

临床表现及诊断

皮肤瘙痒 几乎是所有妊娠期肝内胆汁淤积症患者的首发症状,在妊娠早期出现少,超过 80% 患者在妊娠 30 周后出现。此症状一般持续 3 周,也有达到数月者,可于分娩后数小时或数日内缓解并消失,瘙痒症状严重时甚至会引起失眠、食欲减退、恶心、呕吐、疲劳等,不利于胎儿的发育,增加早产、新生儿合并症等发生机率[6]
黄疸 多在皮肤瘙痒症状之后出现,较少部分患者会同时发生瘙痒及黄疸,但于分娩后数天内均可消退。
目前,国内外进行妊娠期肝内胆汁淤积症的诊断标准为: 在妊娠期间出现持续性皮肤瘙痒症状; 实验室检查可见血清胆汁酸 、AST、ALT 升高,部分患者有黄疸表现及血清胆红素升高[13]; 排除其他原因引起的瘙痒、肝功能异常、黄疸等疾病,且若患者呕吐症状明显,或有血压明显升高表现,则考虑是否合并急性子痫前期或脂肪肝。具体可以通过下面两种方式进行:
  1. 实验室检查。血清总胆红素升高,可达68~88.5 μmol /L( 4~5 mg /dL) ; 血清胆汁酸升高,可为正常的 10 倍; 碱性磷酸酶活性升高; 转氨酶可轻、中度升高。

  2. B 超检查排除肝外梗阻性黄疸。

致病因素

已有研究认为该病与遗传易感性、免疫因素和体内雌激素水平增高有关[6]


遗传性因素: 妊娠期肝内胆汁淤积症发病呈明显的家族性、地域性甚至种族性。不同种族、地区的发病率也存在较大差异等,提示妊娠期肝内胆汁淤积症发病可能和种族、遗传因素等有关[7]


免疫因素: 近些年临床对妊娠期肝内胆汁淤积症与机体免疫功能紊乱的相关研究取得一定进展。如此类患者血清中抗心磷脂抗体ACA呈异常升高表达,而ACA是人体免疫识别过度和免疫应答失调的结果,提示妊娠期肝内胆汁淤积症患者存在自身免疫反应异常的体征特点。同时ACA可作用于靶细胞引起毛细血管损伤,前列环素( PGI2) 合成减少和刺激释放血栓素( TXA2) ,局部PGI2 /TXA2 失衡进而导致全身血管张力升高,血液凝血功能亢进和器官组织缺血缺氧,是诱发妊娠期肝内胆汁淤积症的重要原因[8]


雌激素因素:孕妇妊娠中晚期胎盘会大量分泌雌孕激素,而雌激素表达水平增高能抑制胆管系统的通透性形成,影响窦状隙流动性,导致血液内不断堆积胆汁酸而诱发高氮酸血症。同时,雌孕激素过度升高会干扰肝细胞对胆盐的正常摄入、转运和代谢,进而引起肝内胆汁淤积[9]。临床流行病学研究显示双胎孕妇妊娠期肝内胆汁淤积症发生率约是单胎孕妇5~6倍,且尿液中雌激素排泄量也明显高于单胎,说明雌激素和此病发生存在相关性。但临床检测显示部分妊娠期肝内胆汁淤积症患者血/尿雌激素和正常妊娠女性相较无显著差异[10],提示雌激素异常升高可能并不是发病的独立危险影响因素,雌激素升高增加妊娠期肝内胆汁淤积症发生风险的具体机制尚需进一步研究。

影响机制

机体内胆汁酸水平增高易导致血管痉挛,增加血管阻力,造成血液供给不足,降低氧交换能力,引起胎儿宫内窘迫; 妊娠期肝内胆汁淤积症致使胎儿缺乏将胎盘产生的大量DHAS( 硫酸脱氢表雄酮) 实施转换的能力,造成惰性雌三醇难以形成,仅能经其他途径形成具有较大活性的雌二醇,增加早产风险[11]。同时,产妇难以吸收充足的维生素 K,加上肝脏难以生成充足的凝血因子,导致产妇产后易产生出血症状。

检查方法

(1)血清胆汁酸 胆汁酸升高是妊娠期肝内胆汁淤积症的主要特征,因此进行血清胆汁酸检测是进行妊娠期肝内胆汁淤积症诊断的最敏感方法,也是此病诊断的最有价值指标及特异性证据。因此,血清胆汁酸在进行病情严重程度判断中有重要的参考价值。

(2)肝功能 门冬氨酸转氨酶( AST) 、丙氨酸转氨酶( ALT) 是常用的肝功能指标,在反映肝合成、代谢、分泌功能及肝细胞损伤情况中具有重要意义。在大多数妊娠期肝内胆汁淤积症患者中,会有 AST、ALT 轻至中度升高,一般改变为正常的 2 ~ 10 倍,且ALT 的敏感性高于 AST[12]

(3)血清胆红素 血清胆红素升高也是妊娠期肝内胆汁淤积症的常见表现,且多为直接胆红素水平升高,与患者的黄疸症状具有明显相关性[12]

治疗方法

因目前尚未明确此病的致病机制,临床多以对症治疗为主。因而,临床治疗的主要目的是改善瘙痒症状,降低血胆汁酸水平,恢复肝功能,同时需强化对胎儿宫内状况的监控,以及时发现胎儿宫内缺氧情况,尽早采取相应的应对措施。

01

一般处理

在发病后需适当增加卧床休息时间,尽量行左侧卧位,以通过调整体位增加胎盘血流量,同时患者间断吸氧,并给予维生素类、高渗葡萄糖及能量合剂,以在达到保肝效果的同时增强胎儿对缺氧环境的耐受性[14]。此外,在患者妊娠期间,需定期对患者血胆汁酸、肝功能、胆红素等实验室指标进行检测,以及时了解胎儿情况,为临床采取合适的治疗干预措施提供指导[15]

02

药物治疗

(1)丁二磺酸腺苷蛋氨酸(思美泰) 丁二磺酸腺苷蛋氨酸是应用于治疗多种原因引起的肝内胆汁淤积症的特效药物,也是进行妊娠期肝内胆汁淤积症治疗的首选药物[16]。丁二磺酸腺苷蛋氨酸是一种存在于人体所有体液、组织中的生理活性分子,作为甲基供体的前体参与人体内多种重要生化反应。在肝内,丁二磺酸腺苷蛋氨酸可促使质膜磷脂甲基化,从而起到调节肝脏细胞膜的流动性的作用; 在解毒过程中,丁二磺酸腺苷蛋氨酸能通过转硫基反应促使硫化产物的合成[17]。因此,只要肝内丁二磺酸腺苷蛋氨酸生物利用度处于正常范围,则其相关反应、作用可有效防止肝内胆汁淤积的发生。在妊娠期肝内胆汁淤积症,应用此药可通过补充丁二磺酸腺苷蛋氨酸起到预防雌激素升高引起胆汁淤积的作用,改善临床症状,延缓疾病发展[18]

(2)熊去氧胆汁酸 在医学上,熊去氧胆汁酸主要用于增加胆汁酸分泌,是用于妊娠期肝内胆汁淤积症治疗的一线药物。熊去氧胆汁酸服用后通过被动扩散而迅速吸收,回肠是吸收最有效部位,且生物利用度达到 90%[19]。此药经回肠吸收后能抑制肠道对疏水性胆汁酸重吸收,从而降低胆汁酸水平,改善胎儿发育环境,延长胎龄,降低胎儿早产几率[20]。经试验发现,口服熊去氧胆汁酸治疗后,患者瘙痒症状及其他生化指标均得到明显改善,进一步证明此药在妊娠期肝内胆汁淤积症治疗中的显著作用。

(3)地塞米松 地塞米松是一种人工合成的皮质类固醇,具有良好的药物安全性,实验证明在孕妇中使用不会产生生殖毒性,对胎儿无不良影响。此药可诱导酶活性,能减少胎儿肾上腺脱氢表雄酮的分泌量,促使雌激素分泌量降低,从而避免胆汁淤积,促使瘙痒症状缓解或消失[21]; 此外,地塞米松还可促进胎肺成熟,避免胎儿早产或发生呼吸窘迫综合征。

(4)苯巴比妥 苯巴比妥为长效巴比妥类药物,其具有较良好肝药酶诱导作用,可促使肝脏药物代谢酶活性增高,并产生细胞素 P450,从而促使胆汁流量增加,以彻底减轻瘙痒症状[22]

(5)中医药 临床治疗当滋阴养血、清热利湿。有学者认为 五灵丸联合注射用丁二磺酸丁二磺酸腺苷蛋氨酸治疗妊娠期肝内胆汁淤积症具有较好的临床疗效,能显著改善患者的临床症状和肝功能指标,具有一定的临床推广应用价值[23]

(6)丁二磺酸丁二磺酸腺苷蛋氨酸联合地塞米松治疗 近年来研究报道显示炎症因子参与妊娠期肝内胆汁淤积发生、发展。IL-12是一种多功能免疫调节因子,又为自然杀伤细胞刺激因子或者细胞毒性淋巴细胞成熟因子,具有介导细胞毒性反应,促进肿瘤坏死因子-α、干扰素-γ等分泌,协同发挥免疫炎性作用,在多种疾病发病机制中具有重要地位[10]。IL-4属一种Th2细胞,具有促进体液免疫作用,研究报道显示妊娠期肝内胆汁淤积患者血清IL-4水平明显降低[11]。研究结果表明,丁二磺酸腺苷蛋氨酸联合地塞米松可降低IL-12水平和提高IL-4水平。患者临床疗效明显,且能够减轻炎症反应及改善患者肝功能。[24][25]

(7)低分子肝素  治疗妊娠期胆汁淤积的机制为:补充内源性肝素的不足,增加体内肝素水平,改善血液高凝状态,增加胎盘的血液灌注量,促进胎儿的生长发育;LMWH自身的生物学活性,可减少胆汁黏稠度,促进胆汁排泄,清除胆红素,有效改善肝脏微循环,降低产后出血的发生率;ICP患者常合并抗心磷脂抗体(ACA)阳性,肝细胞、肝胆管内皮细胞可能受到ACA攻击,发生肝内血液缓慢,肝细胞功能降低,从而导致肝内胆汁淤积。LMWH为带有负电荷的多糖,可与肝细胞表面受体结合,阻断免疫反应,避免了对肝细胞的过度刺激。[26]详见原文 《》

03

产科处理

(1)产前监护 研究发现,胎儿宫内缺氧是致使胎儿死亡的重要原因。因此,从孕 34 周开始,需每周进行无刺激胎心监护试验,必要时针对胎儿进行生物物理评分,以尽早发现胎儿隐性缺氧[27]; 同时监测每日胎动情况,若 < 20 次/d,应警惕胎儿宫内窘迫; 此外,定期进行超声检查,以对宫内羊水情况进行监测,以免发生羊水过少[28]

(2)适时终止妊娠 妊娠期肝内胆汁淤积症主要危害胎儿,极易引起围生儿合并症及死亡。因此,适时终止妊娠是减少疾病对胎儿影响的有效手段[29]。临床要求,胎龄达 36 周孕妇出现黄疸、胎儿宫内窘迫、胎盘功能明显减退等情况发生均应终止妊娠[30]。此外,阴道分娩时间较长,会加重胎儿缺氧,导致严重并发症或死亡,故应该以剖宫产为宜,以缩短分娩时间,及时解除胎儿缺氧情况,挽救胎儿生命。

病例分享

闫女士,31岁,

病史:2015年种植失败1次。

2016年9月ICSI孕50天+有芽有心稽留流产。

2018年10月ICSI孕50天+有芽有心稽留流产。

于2019年7月8日孕29天就诊。LMP:2019-06-10,2019-06-26种植冻胚2枚。

孕后异常结果:R↓ CD19↑ IgA↑ IgG↑ HCY↑ VD↓ PSPT↑ NKDX↑ C3 ATG↑ ATPO↑ ATM↑ TBA↑

诊断:早孕(双胎),复发性流产,血栓前状态,免疫异常,高同型半胱氨酸血症,非典型抗磷脂综合征,桥本甲状腺炎

孕期用药:贝米,环孢素,泼尼松,粒细胞集落刺激因子,羟氯喹,免疫球蛋白,丁二磺酸腺苷蛋氨酸,熊去氧胆酸,阿拓莫兰针,门冬氨酸钾镁等。

妊娠结局:患者于2020年01月26日,孕33W剖宫产:大宝3.5斤,二宝3.8斤,评分9分,均身体健康。

小结:妊娠期肝内胆汁淤积症是妊娠中晚期特有疾病,此患者早孕期就出现胆汁酸异常,因此,及早发现、诊断、治疗妊娠期肝内胆汁淤积症,对改善妊娠结局具有重要意义。另外在妊娠期间,需加强产前监护,并适时终止妊娠,以在最大程度上改善妊娠结局。


参考文献:

  1. 黄淑健,何健菁 丁二磺酸腺苷蛋氨酸与地塞米松联合对 妊娠期肝内胆汁淤积患者疗效观察及 对患者炎症因子和肝功能影响 中国中西医结合消化杂志.[J]2018,336:1005-3697

  2. 陆佳红,张薏,洪敏,等. 100 例妊娠期肝内胆汁淤积症妊娠结局的临床分析[J].浙江临床医学,2017,19 ( 4) : 709 - 711.

  3. Wikstrm SE,Marschall HU,Ludvigsson JF,et al. Intrahepatic cholestasis of pregnancy and associated adverse pregnancy and fetaloutcomes: a 12-year population-based cohort study[J]. Bjog An International Journal of Obstetrics & Gynaecology,2013,120 ( 6) :717 - 723.

  4. 孙彩萍,张珂,王倩,等. 妊娠期肝内胆汁淤积症发病危险因素及其对妊娠结局的影响分析[J]. 中华全科医学,2017,15( 7) :1130 - 1132.

  5. 马玉琴,李亚琴,李美琴. 丁二磺酸腺苷蛋氨酸联合茵栀黄治疗妊娠期肝内胆汁淤积症的临床研究[J]. 肝脏,2017,22( 11) : 1064 -1066.健,2017,32( 8) : 1646 - 1648.

  6. Reyes H. Sulfated progesterone metabolites in the pathogenesis ofintrahepatic cholestasis of pregnancy: Another loop in the ascending spiral of medical knowledge[J]. Hepatology ( Baltimore,Md) ,2016,63( 4) : 1080 - 1082.

  7. Vural YZ,Gencosmanoglu TG,Daglar K,et al. Elevated red bloodcell distribution width is associated with intrahepatic cholestasis ofpregnancy[J].Ginekologia polska,2017,88( 2) : 75 - 80.

  8. 洪喜萍. 妊娠期肝内胆汁淤积症对围生儿不良结局的影响及高危因素分析[J]. 中国妇幼保健,2017,32( 12) : 2574 - 2576.

  9. 刘建国,徐珊珊,蒋玉. 妊娠期肝内胆汁淤积症孕妇 CG、TBA水平与围生儿预后关系研究[J]. 湖南师范大学学报( 医学版) ,2014,11( 1) : 76 - 78.

  10. 申铁英,郭秀云,罗万翠. 地塞米松联合丁二磺酸腺苷蛋氨酸治疗妊娠期肝内胆汁淤积症的疗效及对患者肝功能、炎性细胞因子水平的影响[J]. 中国妇幼保健,2017,32( 18) : 4333 - 4336.

  11. 时建荣. 妊娠期肝内胆汁淤积症患者肝酶及胆汁酸水平对妊娠结局的影响[J]. 中国实用医刊,2016,43( 19) : 72 - 74.

  12. 李桂香,刘玲玲,毛玉芳,等. 丁二磺酸丁二磺酸腺苷蛋氨酸联合地塞米松对妊娠期肝内胆汁淤积症患者肝功能及血清 TNF-α,IL-12 水平的影响[J]. 现代生物医学进展,2017,17( 19) : 3765 - 3768.

  13. Lim TY,Coltart I,Foskett P,et al. Donor transmitted mutation ofthe ABCB11 gene and ensuing intrahepatic cholestasis of pregnancy in a liver transplant recipient[J]. Liver transplantation : officialpublication of the American Association for the Study of Liver Diseases and the International Liver Transplantation Society,2017,23( 9) : 1229 - 1232.

  14. 苏婷婷,张波,周颜. 丁二磺酸腺苷蛋氨酸联合糖皮质激素治疗药物性胆汁淤积性肝病疗效? [J]. 胃肠病学和肝病学杂志,2011,80( 8) : 767 - 768.

  15. 陈悦文,唐广明,罗连平,等. 丁二磺酸腺苷蛋氨酸联合糖皮质激素治疗药物性胆汁淤积性肝病疗效[J]. 吉林医学,2015,36( 8) : 1533.

  16. Geenes V,Chappell LC,Seed PT,et al. Association of severe intrahepatic cholestasis of pregnancy with adverse pregnancy outcomes:A prospective population-based casecontrol study[J]. Hepatology,2014,59 ( 4) : 1482 - 1491.

  17. 曹杰,蔡艾杞,田立碧,等. 熊去氧胆汁酸、丁二磺酸腺苷蛋氨酸联合多烯磷脂酰胆碱对妊娠期肝内胆汁淤积症患者相关指标的影响[J]. 中国药房,2017,28 ( 18) : 2509 - 2511.

  18. 高琼,张玉磊,陈晓琴. 妊娠期肝内胆汁淤积症孕妇血清 IL-6、IL-10、TNF-α 水平对母婴结局的影响[J]. 中 国 医 师 杂 志,2017,19 ( 8) : 1220 - 1222.

  19. 喜萍. 妊娠期肝内胆汁淤积症对围生儿不良结局的影响及高危因素分析[J]. 中国妇幼保健,2017,32 ( 12) : 2574 - 2576.

  20. 朱名超,朱娅,韩利蓉,等. 血清甘胆汁酸、总胆汁酸、丙氨酸转氨酶及促甲状腺激素水平测定在妊娠期肝内胆汁淤积症诊断中的应用价值[J]. 中华妇幼临床医学杂志2016,12 ( 6) : 651 - 654.

  21. Kondrackiene J,Zalinkevicius R,Sumskiene J,et al. Sensitivityand Specificity of Biochemical Tests for Diagnosis of IntrahepaticCholestasis of Pregnancy[J]. Annals of hepatology,2017,16( 4) :569 - 573.

  22. 蔡燕红. 丁二磺酸丁二磺酸腺苷蛋氨酸对妊娠期肝内胆汁淤积症患者胆汁酸、肝酶指标及妊娠期结局的影响[J]. 河北医药,2017,39( 8) : 1155 - 1157.

  23. 刘育娜,邬瑞霞,黄瑞连 五灵丸联合丁二磺酸腺苷蛋氨酸治疗妊娠期肝内胆汁淤积症的临床研究 [J].现代药物与临床,2019,34(6):1674-5515

  24. 向华,张笃华,易宇凌,等.妊娠期肝内胆汁淤积症外周血IL-12及 TNF-α检测的临床意义[J].海南医学, 2016,27(7):1057-1059.

  25. 姚锦.妊娠肝内胆汁淤积症患者血清IFN-γ与IL-4的检测及临床意义[J].中国临床研究,2011,24(3):213 -214.

  26. 抗凝剂在妊娠期肝内胆汁淤积症中的应用,中国实用妇科与产科杂志,2006,22(3):175-177。

  27. 蒋长斌,崔邦平,代文莉,等. 血清生物标志物水平在妊娠期肝内胆汁淤积症诊断中的临床意义[J]. 标记免疫分析与临床,2017,24( 1) : 33 - 36.

  28. Erlinger S. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: A risk factor forcancer,autoimmune and cardiovascular diseases? [J]. Clinics andresearch in hepatology and gastroenterology,2016,40( 2) : 139 -140.

  29. 黄中志. 血清甘胆汁酸、TBA、ALT、TSH 水平在妊娠期肝内胆汁淤积症诊断中的临床价值[J]. 国际检验医学杂志,2018,39( 4) : 492 - 494.

  30. 王晓敏,贺晶. 早发型妊娠期肝内胆汁淤积症诊治的研究进展[J]. 中华妇产科杂志,2017,52( 1) : 64 - 67.


青岛锦华妇科医院

扫描二维码关注我们

关注更多消息通知

锦华医院客服微信

如需各项服务

添加客服咨询

付锦华生殖免疫之家

扫描关注公众号

了解更多专业保胎知识



付锦华医生

抖音号