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文安反复试管不着床,内膜毒性不容忽视!

点击:来源:文安县妇科医院 编辑日期:2021-03-07 02:30

反复试管不着床,内膜毒性不容忽视!

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反复种植失败(RIF)是指需要辅助生殖助孕的女性在移植胚胎后出现多次胚胎种植未成功的情况。一部分RIF患者经过针对女性解剖结构,内分泌,遗传因素,男性因素,感染及凝血的相关因素的筛查治疗后部分患者获得了成功。但仍有60%的患者经过筛查后排除了上述疾病,使临床医生茫然无措。近年来研究发现许多患者存在免疫因素,而且针对免疫因素的干预治疗在一定程度上提高了这部分患者的成功率。以下从几个方面了解一下相关知识。



免疫因素在胚胎种植过程中的作用

由于胚胎携带一半的父系遗传物质,胚胎的种植实则是一种半同种异体的移植,正常的妊娠状态却未被母体的免疫系统所排斥,这种现象是在胚胎与子宫内膜发育同步的基础上母胎之间存在良好的免疫对话,识别胚胎后并不产生排斥反应。免疫对话中发挥主要作用的是免疫细胞,它们包括自然杀伤细胞(NK),巨噬细胞(M),T细胞和树突细胞(DC)。


NK细胞作用

在胚胎种植中促进滋养层细胞迁移侵袭,促进新生血管生成,子宫内膜局部的NK细胞的低毒性为胎儿的存活提供保障。


M细胞(CD3+T)

由30%-45%的CD4+T细胞和45%-75%的CD8+T细胞组成,CD4+又可分为Th1、Th2、Th17和Treg等细胞亚群。Th1、Th17是促炎反应因子,Th2、Treg是抑制炎症因子。胚胎种植的早期滋养细胞的迁移侵袭需要产生适度的炎性反应,但是如果炎性反应过度又会启动免疫排斥反应,这时需要Th2、Treg抑炎因子发挥负向调节作用,促进子宫内膜的脱模化和血管新生从而使胚胎种植成功。


免疫因素异常对反复种植失败的影响 

NK细胞

大量研究文献表明,RIF患者黄体中期子宫内膜NK细胞数量及活性明显高于可孕女性,可引起过度的炎性反应,而部分患者的NK细胞数量及活性较正常女性呈降低趋势,无法提供胚胎种植所需的适度的炎性反应。Gavin Sacks教授研究表明除子宫内膜NK细胞,外周围血中的NK细胞,CD56dimNK细胞亚群及CD69+的活化NK细胞数量在RIF患者中明显升高。部分研究证实外周血NK细胞毒性升高与RIF存在相关性。

T细胞

RIF患者较正常可孕女性的周围血中Th1/Th2免疫反应更偏向于Th1型的促炎反应,此时周围血中CD8+呈活跃状态,TNF-αINF-γ等促炎因子增多,负向调节因子Treg显著降低,以上结论Kwak-Kim教授及国内相关实验室已研究证实。由此可以看出部分RIF患者周围血免疫反应中T细胞的反应倾向Th1促炎反应。同时有部分患者表现为免疫不活跃,促炎因子水平过低。由于实验研究入选条件及样本数量的局限性,RIF患者子宫内膜T细胞亚群的研究还相对较少,有待更多的数据论证。

M和DC

已有大量文献报道M细胞和DC细胞与复发性流产或先兆紫癜等妊娠并发症存在相关性。研究显示部分RIF患者周围血中DC细胞组成比例失调发生促进Th细胞向Th1分化从而促进过度炎性反应,但是M细胞和DC细胞对于RIF的影响研究还较少,还需要更多的研究证实。


免疫干预在反复种植中应用及相关问题

药物方面

目前糖皮质激素,环孢素A,免疫球蛋白等药物应用在排除常规因素导致的RIF患者,且免疫反应倾向Th1促炎反应的干预治疗中不同程度提高了种植的成功率。

免疫细胞

有研究证实淋巴免疫细胞治疗复发性流产Th1/Th2免疫失常可提高妊娠率但在RIF的研究较少,自体免疫细胞宫腔灌注,有研究显示可提高RIF患者的着床率和临床妊娠率,目前属经验性治疗。

细胞因子

粒细胞集落刺激因子宫腔灌注可改善薄型子宫内膜,内膜容受性,提高RIF的妊娠率。HCG宫腔灌注可显著提高IVF辅助生殖患者的临床妊娠率。

子宫内膜搔刮术

对子宫内膜NK细胞低水平或不活跃的RIF可提高胚胎妊娠率及临床妊娠率,但仍需临床研究确证。

序贯胚胎移植

是指按顺序将2/3天的受精卵及5/6天受精卵分别进行移植,有学者研究此方法较单纯囊胚移植可提高RIF胚胎种植成功率及临床妊娠率。目前存在指证不明等问题,仍有待进一步研究。


Summary

胚胎的种植成功需多方面因素共同作用,缺一不可,是在排除基础原因,在胚胎与子宫内膜同步发育的前提下的正常的母胎对话,这一对话过程中适度炎性反应非常主要,不及和过之均可影响胚胎种植的成功,免疫细胞起着重要作用。值得注意的是存在免疫因素的RIF患者并非所有的免疫细胞均不正常,相同临床表现的RIF患者的免疫细胞也存在个体的差异,免疫过度活跃和免疫不活跃的治疗截然不同,对于RIF患者应进行免疫项目的筛查,个体化有针对性的治疗。根据患者个体化情况综合分析谨慎的对患者进行分类分层次、分阶段检测和治疗是非常必要的。


目前青岛锦华医院已开展了除基础检查,影响凝血相关因素的检查外,还开展了关于子宫内膜局部免疫细胞因子及外周血中免疫细胞因子的检测,为存在免疫因素造成生育困扰的广大女性提供完善、精准、有依据的病因分析及干预治疗,愿在大家共同的努力下,有梦想的人圆梦成功。

患者 女 38岁 2004年足月剖宫产一女孩,现健康。2013年因宫颈病变行宫颈锥切术,2015年HSG检查提示双侧输卵管阻塞。2016年至2019年IVF-ET 8次种植失败,2019年6月于我院行病因检查及移植前干预治疗,2019年10月IVF-ET种植2枚囊胚并于我院保胎,孕10周行预防性宫颈环扎术,患者2020年5月孕35+4w剖宫产一男2600g活婴,一女2850g活婴,现健康。患者异常项目如下:抗β结构域:24.8↑;A5:54.25↑;TNF-α:43↑;IL-10:6.1↑,NK细胞:13.8↑;NK细胞毒性靶效比1:50 : 15.16↑;1:25 :12.11↑,子宫内膜局部免疫检查:CD56:0.35%↓ ;CD 163:0.16%↓;CD1a:0.24%↓;   CD8:0.05%↓ 


参考文献:实用妇产科杂志 1003-6946(2018)05-0329-03  黄春宇,曾勇。


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